近日，厦门特宝生物（Amoytop）宣布与Aligos Therapeutics达成协议，拟利用后者的核酸技术开展在肝炎治疗领域的研究。

根据协议条款，特宝生物和Aligos将合作研究和开发用于治疗肝 脏疾病的寡核苷酸化合物（siRNA）。特宝生物将获得独家许可，在大中华地区开发和商业化产品，而Aligos将保留世界其他地区的权利。Aligos还将获得预付款和研究合作资金，并有资格获得总计1.09亿美元的许可产品开发和销售里程碑付款以及净销售额的分层特许权使用费。

siRNA研发进展

(相关资料图)

上世纪90年代初，RNA干扰（RNAi）现象首次在植物中被发现。1998年，研究人员在秀丽线虫中同样观察到抑制同源基因活性的双链RNA效应，并把这种现象命名为RNAi。2006年，这一发现荣获了诺贝尔医学奖，并激发了全球小核酸药物研发的热潮。

小核酸药物具有靶点丰富、合成方便、研发周期短、不良反应可控等优势，引起了人们广泛关注。siRNA（小干扰RNA）作为RNAi药物的重要形式，其作用机理为：长双链RNA和复杂的发夹前体被核糖核酸内切酶分解为siRNA双链片段，随后双链siRNA被拆分成过客链和引导链。在RNAi作用过程中，引导链与Argo蛋白家族中的Argo2在细胞质内结合形成siRNA诱导沉默复合体（RISC），过客链随后被降解。在镁离子和ATP的参与下，RISC被激活与靶标mRNA的同源区进行特异性结合，结合的mRNA被切割和降解，从而抑制或影响靶基因的表达，导致靶蛋白的表达水平降低。

siRNA沉默通路

图片来源：Nature Reviews Drug Discovery

siRNA药物目前主要应用于肿瘤和罕见病，目前已有多种针对罕见病的siRNA药物获批上市，如Patisiran（治疗遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性疾病）、Exondys51（杜氏肌营养不良）、Spinraza（脊髓性肌萎缩症）等。在肿瘤治疗领域，也有多种抗癌siRNA药物进入临床试验。

除了肿瘤和罕见病外，近年来，siRNA药物也在向普通疾病发力，如乙肝、眼部疾病、肾病等。其中siRNA技术的出现，为实现乙肝的功能性治愈，提供了强有力的工具。

siRNA在乙肝治疗领域的应用

乙型肝炎病毒（HBV）感染引起的乙肝是全球公共卫生的重要威胁。据世界卫生组织发布的数据显示，目前全球有超过3亿人感染HBV，每年约有60万人死于HBV导致的肝 脏疾病。在国内，慢性乙肝患者多达2800万人，大多数未接受正规治疗。

功能性治愈一直是乙肝治疗的理想目标。它是指停止治疗后仍保持HBsAg（乙肝表面抗原）阴性、乙肝病毒DNA检测不到、肝 脏生物化学指标正常、肝 脏组织病变改善。

HBsAg是HBV的外壳蛋白，是实现乙肝功能性治愈的关键标志物。研究显示，HBsAg转阴与肝硬化甚至肝癌风险的降低密切相关。目前，国内外指南推荐的乙肝治疗临床一线用药主要是核苷类药物，包括拉米夫定、恩替卡韦、替比夫定和丙酚替诺福韦等，它们借助HBV逆转录酶整合嵌入病毒DNA，通过阻止病毒DNA的复制，达到降低HBV DNA水平的目的。不过这类药物只能控制病情，并不能清除病毒，一旦停药就可能引起HBV病毒的反弹，甚至出现耐药株。而且，核苷类药物对HBsAg没有抑制效果，而较高的HBsAg 水平易诱导免疫耐受。

因此，实现乙肝的功能性治愈存在巨大的未满足市场需求，一旦开发出可实现乙肝功能性治愈的药物，将具有不可估量的社会和经济价值。

siRNA能够通过RNAi技术来干扰乙肝病毒的mRNA，破坏其作为转录后的翻译模板功能，从而阻止相关病毒蛋白如HBsAg、HBeAg（乙肝E抗原）等的合成，抑制病毒颗粒形成。目前进入临床阶段的国内外采用siRNA技术治疗乙肝的药物如下：

部分在研乙肝siRNA药物

来源：公开资料

AB-729

AB-729是由Arbutus Biopharma Corporation研发的一款肝 脏靶向的候选RNAi疗法，采用Arbutus的新型共价偶联N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）递送技术进行肝靶向递送。2022年7月，齐鲁制药与Arbutus公司宣布，双方就乙肝治疗药物AB-729达成合作，齐鲁制药获得AB-729在大中华区（包括中国大陆、香港、澳门、台湾地区）的开发和商业化权益，作为回报，Arbutus将获得4000万美元的首付款以及高达2.45亿美元的开发、监管和销售里程碑付款。另外，Arbutus公司还有权获得两位数的分层特许权使用费，及1500万美元的股权投资。

AB-729作用机理

来源：参考3

临床前研究显示，AB-729可抑制HBV病毒复制，减少所有病毒RNA转录副本，并降低所有HBV抗原，并且显示出HBV泛基因型活性。在Ib期研究中，AB-729使74%的患者HBsAg的滴度降到100IU/ml以下，治疗48周后，降低幅度达1.9个Log值。目前，AB-729正在进行一项II期试验，旨在评估AB-729联合Peg-IFNα-2a（聚乙二醇干扰素α-2a）在核苷类似物（NA）抑制的慢性HBV感染受试者中的安全性和耐受性。

JNJ-3989

JNJ-3989是一款皮下给药siRNA疗法，可与其他直接抗病毒 药物联用靶向HBV，实现乙肝患者的功能性治愈。在2021年的美国肝病研究学会年会（AASLD2021）上，Johnson&Johnson公布了JNJ-3989 在IIb 期临床 REEF-1研究中的数据。结果显示，JNJ-3989 200mg + NA 组满足停药标准的患者比例最高，达到 29.7%。

ALG-125755

ALG-125755是一种靶向HBsAg的siRNA药物，临床前研究显示，与其他可注射的HBsAg抑制剂相比，ALG-125755具有良好的耐受性，且以更低的给药频率持续降低HBsAg 水平。

目前，Aligos公司正在进行一项I/Ib期临床试验，以评估ALG-125755在健康受试者(第1部分)和慢性乙肝受试者(第2部分)单次递增剂量，以及慢性乙肝受试者(第3部分)多剂量后的安全性、耐受性、药代动力学。

HT-101

HT-101是一款GalNAc偶联的siRNA药物。临床前研究显示，HT-101单次给药后可显著降低HBsAg、HBeAg以及DNA水平，尤其是在降低乙肝表面抗原（S抗原）水平方面，更是有着出色的表现，中、高剂量组均可以降低S抗原接近1000倍，并且药效持续超过70天未见减弱。未来或将大大提高患者治疗的依从性，同时也会降低治疗成本。

HRS-5635

HRS-5635是恒瑞医药自主研发的siRNA药物，临床前研究显示，HRS-5635对所有HBV基因型均显示出优异的抗病毒活性，在体内可以发挥高效、持久的抗病毒作用，而且HRS-5635无脱靶活性，安全性高。今年3月28日，HRS-5635临床试验申请获CDE批准，开展用于慢性乙肝患者的临床试验。

小 结

当下乙肝药物开发主要以HBsAg的持续清除作为衡量功能性治愈的主要参考指标，降低HBsAg是目前临床治疗的主要挑战。siRNA技术是目前破除乙肝治疗困境的最重要手段之一，未来一旦成功，将是乙肝治疗范式的一大变革。

参考来源

1.Friedrich, M., Aigner, A.Therapeutic siRNA: State-of-the-Art and Future Perspectives. BioDrugs 36, 549–571 (2022). https://doi.org/10.1007/s40259-022-00549-3.

2.刘义思, 陈新月. 治疗慢性乙型肝炎新药研发的研究进展[J]. 临床肝胆病杂志, 2022, 38(6): 1387-1392.

3.Repeat dosing of the GalNAc-siRNA AB-729 in subjects with chronic hepatitis B results in robust and sustained HBsAg suppression. Retrieved June 27, 2021, from https://investor.arbutusbio.com/static-files/a7e1c49a-09eb-47a7-9e96-48fe9f7faef1.

4.Arbutus and Qilu Pharmaceutical Enter into an Exclusive Licensing Agreement and Strategic Partnership to Develop and Commercialize AB-729. Retrieved Dec 13, 2021, from https://investor.arbutusbio.com/news-releases/news-release-details/arbutus-and-qilu-pharmaceutical-enter-exclusive-licensing.